I. От генетики к расшифровке человеческого генома

Открытие закона наследования фенотипических признаков живыми организмами было сделано Менделем в 1865 году, но в течение полувека полностью игнорировалось. Слово «генетический» было предложено Уильямом Бейтсоном только в 1903 году, а слово «ген» — в 1909?м Вильгельмом Иогансеном. Оно обозначает в биологии то же, что атом обозначает в химии, — одну из мельчайших составляющих жизни, комбинации которых объясняют все биологические явления[121]. Первое выделение гена в лабораторных условиях было осуществлено в 1910 году Томасом Морганом. Использование рентгеновских лучей Германом Мюллером позволило осуществить первые генетические изменения и установить тесную связь между генами и белками. Когда Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик описали в 1953 году двойную спираль молекулы ДНК, стало понятно, каким образом ДНК может играть роль матрицы для своей собственной копии и реализовывать механизм наследования. Фундаментальные открытия в области устройства генетического кода были совершены в 1960?х и 1970?х годах; в 1959 году Франсуа Жакоб и Жак Моно открыли регуляторные гены, а в 1968?м был открыт первый ген, не связанный с половым размножением. В конце 1970?х годов обнаружили много способов манипулировать ДНК: стволовые клетки; энзимы, ограничивающие воспроизведение ДНК и поддерживающие ее в рабочем состоянии; транскрипция ДНК через РНК; использование бактерий и вирусных векторов для интродуцирования фрагментов ДНК в клетки. В 1980?е годы молекулярные биологи наладили серийное производство ДНК: синтез и секвенирование ДНК, электрофорезный гель, использование искусственных хромосом (Yeast Artificial Chromosomes, YAC), полимеразная цепная реакция (Polymerase Chain Reaction, PCR). Техника, получившая название «нокаут» (knock–out), позволила наконец определить функции генов посредством замены нормальной копии аномальной in vitro.

Образ гена, который сформировался благодаря этим научным и технологическим открытиям, сильно отличается от стройной картины, нарисованной Менделем и его первыми последователями. Вместо «гена», чья суть становится все более и более размытой, биологи теперь обычно говорят о «геноме», под которым понимают молекулярный материал, содержащийся в парах хромосом какого–то организма и передающийся от поколения к поколению. Преимущество этого подхода в том, что он позволяет учитывать молекулярный материал, чьи функции еще не ясны. Человеческий геном состоит из трех миллиардов пар оснований, но биологи считают, что функции 98% генома пока не выявлены. Эта дополнительная ДНК (ее называют «мусорной ДНК») может сохраняться для будущего употребления, или играть структурную роль, или быть результатом случайностей в развитии, или быть просто избыточной. Геном, таким образом, не просто совокупность генов — это организованное единство генов, влияющее на действие своих отдельных частей. Гены — это те 2% ДНК, о которых мы понимаем, какие белки они кодируют. Длина гена варьируется от двух тысяч до двух миллионов пар оснований, и часто сложно понять, где ген начинается и заканчивается. Ген не представляет собой непрерывного пространственного единства: это последовательности кодирующих или регулирующих элементов (экзонов), разделенных бессмысленными фрагментами (интронами).

В эпоху эйфории от молекулярной биологии казалось, что ген даст доступ к невидимой структуре человеческого тела[122]. Однако сегодня понятие самой этой структуры представляется довольно размытым[123]. Чтобы ввести эту смутную идею в область экспериментальной науки, в 1989 году был запущен научно–технический проект беспрецедентного масштаба «Геном человека» (Human Genome Initiative). Биологи руководствовались следующим соображением: если функции каждого отдельного гена определяются с большим трудом, лучше описать весь человеческий геном, чтобы затем отслеживать экспрессию генов в рамках этой глобальной структуры. Эта идея родилась в Соединенных Штатах в середине 1980?х годов, и после долгих дискуссий о необходимых затратах и осуществимости этого проекта, о его научной значимости и социальных рисках программа была принята Конгрессом США. На первый год были выделены сто миллионов долларов, разделенных между Национальным институтом здоровья и Департаментом энергетики. Было решено учредить несколько научных центров, которые занимались бы расшифровкой различных хромосом, следуя Принципам научной конкуренции. Частные предприятия — самым известным из них стало Celera Genomics — начали принимать участие в этих исследованиях в 1990?е годы. Масштабный приток финансирования сочетался с богатством генетического материала, полученного при помощи новых технологий секвенирования. В 2001 году американское правительство, британский фонд Wellcome Trust и биотехническая компания Celera Genomics объявили о первой полной расшифровке человеческого генома.

Появление этой карты перевернуло научные представления о различиях между человеком и животными. Было обнаружено, что человеческий геном содержит столько же пар оснований, сколько геном мухи, и что у кукурузы и саламандры их в тридцать раз больше. Оказалось, что устройство «генетического кода» в ходе эволюции не менялось и что многие гены представлены у человека и у самых простых организмов практически в идентичном виде. Поскольку по этическим и научным соображениям простые организмы изучать гораздо проще, немалая часть наших знаний о человеческом геноме была получена в результате экспериментов над мухами (дрозофилой Т. Моргана, выбранной из–за того, что у нее очень быстрый репродуктивный цикл), червями (нематодой С. Elegans, использованной С. Бреннером для изучения принципов устройства нервной системы), дрожжами или мышами (гены последних более схожи с человеческими, чем гены любых других организмов). Ген гомеобокс, который, как сегодня считается, играет принципиальную роль в развитии эмбриона, изначально исследовался на примере мухи[124]. Внешний вид человеческого тела оказывается таким образом связан со структурой, мельчайшие модификации в которой производят на свет радикально различные тела — аналогичным генотипам соответствуют разные фенотипы. Больше нет ни чудовищ, ни законов: одинаковая структура объясняет норму и то, что кажется девиацией, открывая таким образом дорогу для анализа причин этих девиаций[125]. Стало возможным переносить ген сложного организма в более простой организм, чтобы изучать его функционирование или производить необходимый молекулярный материал[126]. Может быть, животные смогут дать ключ к избавлению от человеческих болезней.