История сульфаниламидных препаратов

История сульфаниламидных препаратов

Приблизительно в то же самое время, когда Хоффман проводил эксперименты на своем отце (что в принципе не рекомендуется), немецкий врач Пауль Эрлих проводил эксперименты на себе. Эрлих был чрезвычайно странным человеком. Говорили, что ежедневно он выкуривает двадцать пять сигар и часами философствует в пивной. Однако кроме эксцентричности он обладал также решимостью и проницательностью, которые позволили ему стать лауреатом Нобелевской премии в области медицины в 1908 году. Эрлих не был специалистом в области экспериментальной химии или прикладной бактериологии, однако он заметил, что разные анилиновые красители окрашивают только определенные ткани и клетки только определенных микроорганизмов. Эрлих сделал вывод, что если один вид микроорганизмов поглощает краситель, а другой — нет, то с помощью токсичного красителя можно попытаться уничтожить один вид живой ткани, не воздействуя на остальные. Он хотел найти способ устранить болезнетворные микроорганизмы, не нанеся вреда организму хозяина. Молекулу красителя, обладающую селективным действием, Эрлих назвал “волшебной пулей”.

Он обнаружил, что краситель трипановый красный I связывается с клетками трипаносом (простейших паразитических организмов), которыми были заражены лабораторные мыши. К сожалению, этот краситель не уничтожал возбудителя сонной болезни, с которым пытался бороться Эрлих.

Но ученый настойчиво продолжал работу. Он показал, что его метод может работать, и знал, что проблема заключается только в поиске подходящей “волшебной пули” для конкретного заболевания. Он начал проводить исследования на возбудителе сифилиса — спиралевидной бактерии спирохете. Существовало множество гипотез о возникновении в Европе сифилиса. Одна из общепринятых гласила, что сифилис привезли из Нового Света моряки Колумба. До Колумба в Европе существовала определенная форма “проказы”, которая была очень заразной и также передавалась половым путем. Как сифилис, так и это заболевание иногда удавалось победить с помощью ртути. Современные представления о проказе совершенно не соответствуют описанию той болезни, так что, вероятно, это был все-таки сифилис.

На протяжении четырехсот лет до начала поиска Эрлихом “волшебной пули”, которая могла бы поразить возбудителя заболевания, больных сифилисом лечили препаратами ртути. Однако ее вряд ли можно было считать “волшебным” средством, поскольку она нередко убивала не только возбудителя заболевания, но и пациента. Жертвы такого способа лечения умирали от сердечной недостаточности, обезвоживания и удушья при вдыхании паров ртути. Но даже если пациент выживал, неизбежными спутниками лечения были выпадение волос и зубов, неконтролируемое слюноотделение, анемия, депрессия и нарушение функции печени и почек.

В 1909 году, протестировав 605 различных химикатов, Эрлих нашел один, который был достаточно эффективным и сравнительно безопасным. “Номер 606” (ароматическое соединение мышьяка) проявлял активность против возбудителя сифилиса. В 1910 году компания “Хехст”, с которой сотрудничал Эрлих, начала выпускать этот препарат под названием сальварсан. По сравнению с пыткой, которую представляло собой лечение парами ртути, новый метод был несоизмеримо гуманнее. Несмотря на токсическое побочное действие и отсутствие улучшения состояния некоторых пациентов даже после нескольких курсов лечения, применение сальварсана в значительной степени сократило распространение сифилиса. Компании этот препарат принес колоссальную прибыль, которая была использована на создание новых лекарств.

После получения сальварсана химики занялись поиском новых “волшебных пуль” среди тысяч веществ, проверяя их воздействие на болезнетворные микроорганизмы. Затем структуру исследуемых веществ изменяли и вновь проводили тестирование. Успеха не было. Казалось, что метод, названный Эрлихом “химиотерапией”, не имеет будущего. И вот в начале 30-х годов врач Герхард Домагк, работавший в исследовательской группе компании “И. Г. Фарбениндустри”, решил использовать краситель пронтозил красный для лечения своей дочери, у которой была хроническая стрептококковая инфекция, полученная в результате банального укола иголкой. Домагк проводил эксперименты с этим красителем в лаборатории, и хотя это вещество не оказывало действия на бактерии, выращиваемые в культуре, оно подавляло стрептококковую инфекцию у лабораторных мышей. Домагк решил рискнуть и дал дочери дозу красителя. Ее выздоровление было быстрым и окончательным.

Сначала возникла гипотеза, что антибактериальные свойства пронтозила связаны с его способностью окрашивать клетки. Однако вскоре исследователи поняли, что антибактериальные свойства вещества никак не связаны с его окрашивающей способностью. В организме человека молекула пронтозила расщепляется с образованием сульфаниламидного соединения, и именно сульфаниламид обладает активностью антибиотика.

Вот почему пронтозил красный не работал в пробирке (invitro), но проявлял активность в организме (invivo). Выяснилось, что сульфаниламид эффективно побеждает не только стрептококковую инфекцию, но и другие болезни, такие как пневмония, скарлатина и гонорея. Узнав об антибактериальном действии сульфаниламида, химики быстро начали синтезировать родственные соединения в надежде на то, что небольшие модификации в структуре молекулы позволят повысить эффективность препарата и ослабят нежелательное побочное действие. Очень важно было узнать, что активным веществом является не пронтозил красный. Как видно из формулы, пронтозил — более сложное вещество, чем сульфаниламид, и его труднее синтезировать и модифицировать.

В 1935–1946 годах было получено более пяти тысяч производных сульфаниламида. Некоторые из них оказывали более мощное антибактериальное действие, чем сульфаниламид, но в качестве побочного действия вызывали аллергические реакции (сыпь и повышение температуры), а также повреждали почки. Лучшие результаты были достигнуты в тех случаях, когда один из атомов водорода в группе SO₂NH₂ заменяли другой группой.

Полученные таким образом молекулы относятся к семейству антимикробных средств, называемых сульфаниламидными препаратами. Вот некоторые представители этого большого семейства.

Сульфапиридин — средство от пневмонии

Сульфатиазол — средство от желудочно-кишечных инфекций

Сульфацетамид — средство от инфекций мочевыводящих путей

Сульфаниламидные препараты вскоре стали называть чудодейственными средствами и волшебными лекарствами. Сегодня, когда существует множество лекарств против инфекционных заболеваний, такой восторг может показаться преувеличенным, однако успехи в медицине, достигнутые в начале XX века с помощью этих препаратов, казались фантастическими. В частности, только в Соединенных Штатах количество смертельных случаев пневмонии сократилось на двадцать пять тысяч в год.

Во время Первой мировой войны от раневых инфекций умирало примерно столько же солдат, сколько погибало на полях сражений. Основной проблемой в окопах и военных госпиталях была так называемая газовая гангрена. Ее вызывает вирулентный штамм бактерий рода Clostridium (которые также ответственны за смертельно опасную пищевую инфекцию ботулизм). Газовая гангрена обычно развивается в глубоких ранах, возникающих в результате разрыва бомб и снарядов, когда ткани оказываются пробитыми или раздавленными. Эти бактерии быстро развиваются при отсутствии кислорода. В результате жизнедеятельности бактерий из ран начинает выделяться гной и зловонные пузырьки газа.

До появления антибиотиков газовую гангрену лечили только одним способом: ампутацией конечности выше участка повреждения. Если ампутация оказывалась невозможной, неизбежно наступала смерть. Во время Второй мировой войны от ампутации (не говоря уже о смерти) были спасены тысячи раненых благодаря появлению эффективных антибиотиков сульфапиридина и сульфатиазола.

Теперь мы знаем, что бактерицидное действие этих веществ объясняется размером и формой молекулы сульфаниламида, не позволяющей бактериям синтезировать необходимое им питательное вещество — фолиевую кислоту. Фолиевая кислота (один из витаминов группы В) нужна и для роста клеток человеческого организма. Этого вещества много в таких пищевых продуктах, как листовые овощи (название как раз и происходит от слова foliage — листва), цветная капуста, пшеница, дрожжи, говядина, печень. В организме человека фолиевая кислота не синтезируется, так что мы должны получать ее с пищей. Напротив, некоторые бактерии не нуждаются в источнике фолиевой кислоты, так как могут синтезировать ее самостоятельно.

Молекула фолиевой кислоты довольно крупная и сложная:

Молекула фолиевой кислоты. Остаток n-аминобензойной кислоты заключен в рамку.

Рассмотрим часть структуры в рамке. В тех бактериях, которые сами синтезируют фолиевую кислоту, эта часть молекулы образуется из n-аминобензойной кислоты. Таким образом, для таких бактерий n-аминобензойная кислота является важным компонентом пищи.

Интересно, что форма и размер молекул n-аминобензойной кислоты и сульфаниламида очень похожи, и именно это сходство является причиной антимикробных свойств сульфаниламида. Расстояние между атомами водорода NH₂-групп и кислородом, связанным двойной связью, в этих молекулах различается не более чем на 3 % (на рисунке эти фрагменты отмечены скобками). Ширина молекул тоже практически одинаковая.

Сульфаниламид

n-аминобензойная кислота

Бактериальные ферменты, участвующие в синтезе фолиевой кислоты, по-видимому, не могут отличить молекулу n-аминобензойной кислоты от похожей молекулы сульфаниламида. В результате бактерии безуспешно пытаются использовать сульфаниламид вместо n-аминобензойной кислоты и в итоге погибают из-за недостатка фолиевой кислоты. Люди получают фолиевую кислоту с пищей и поэтому не страдают от приема сульфаниламида.

Теоретически сульфаниламидные препараты не являются антибиотиками. По определению антибиотики — это “вещества микробного происхождения, которые обладают противомикробной активностью даже в очень низких концентрациях”. Сульфаниламид не синтезируется в живых клетках. Это искусственное вещество, которое правильнее назвать антиметаболитом — химическим соединением, ингибирующим рост микробов. Однако в настоящее время антибиотиками называют все вещества (как природные, так и созданные искусственно), которые уничтожают бактерий.

Хотя сульфаниламиды не были первыми искусственными антибиотиками (это был полученный Эрлихом сальварсан), это первая группа веществ, которая нашла широкое применение. Эти лекарства не только спасли жизнь сотен тысяч раненых солдат и больных пневмонией. Они также способствовали значительному снижению смертности от родильной горячки, вызванной стрептококковой инфекцией. Однако в последнее время применение сульфаниламидных препаратов стало сокращаться по целому ряду причин: из-за долгосрочного побочного действия, возникновения устойчивых к сульфаниламидным препаратам бактерий и появления новых, более мощных препаратов.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.